2007年，参演个人首部电视剧《红雪》，从而正式进入演艺圈。
2010年，在明道、陈庭妮领衔主演的都市偶像剧《幸福一定强》中饰演富二代方翔一；同年，在明道、姚笛等主演的古装神话电视剧《嫦娥》中饰演大将军夸孙。
2012年，与保剑锋、何中华联合主演警匪剧《特警突击队》，在剧中饰演狙击手马成 ；2月20日，由秦海璐、李彩桦主演的战争电视剧《独立纵队》播出，门东毅在剧中饰演戏班班主、卧底共产党员金宝山 ；4月，出演由杨磊执导的时尚都市情感剧《我为出嫁狂》，剧中他饰演居家男人夏明 。
2013年2月14日，门东毅与王珂、周楚楚等演员共同出演的革命战争剧《英雄使命》播出，剧中他饰演因生活所迫背叛共产的反派吴二 。
2014年2月，在刘骁、赵康执导的刑侦题材电视剧《抓的就是你》中饰演性格耿直，酷劲十足的刑侦队长刘江勇 ；12月，与范逸臣、李昕芸合作拍摄惊悚悬疑电影《还魂之迷失曼谷》 。
2015年8月，在蒋钦民执导的抗日战争电视剧《影子战士》中饰演抗日战士陈佰男 ；在由张萌、田雷等领衔主演的都市爱情轻喜剧《我的婚姻谁做主》中饰演奋斗青年甄乐。
2016年，参演由张一山、张锦程领衔主演的悬疑犯罪网剧《余罪》，在剧中饰演脚踏黑白两线的卧底警察马鹏 ；6月，在路奇执导的抗战史诗剧《东方战场》中饰演国民党陆军上将何柱国 ；7月，在科幻剧《上道》饰演百发百中的神枪手巴蛇 ；10月，出演由王飞导演执导的励志情感剧《春天里 》，在剧中饰演北上艰苦打拼的建筑工人大光 。
2017年3月，与李小璐、李佳航合作出演都市情感悬疑剧《读心》，在剧中饰演花心多情的男人尤立 ；6月，搭档刘畊宏参加了江苏卫视励志减肥综艺节目《减出我人生》第二季 ；7月，参加全聚星自制综艺《麻辣星坊》 。
2018年参演《裸养》，饰演孙总 ；同年拍摄《江河水》，饰演赵达夫 ，12月在江苏卫视开播 。
门东毅拥有硬朗的轮廓，丰富的内心戏演绎起来更是驾轻就熟（腾讯娱乐评 ）。门东毅塑造的形象以各类坚毅的硬汉为主。他是荧幕上严肃又有点酷的硬汉，也是擅长于各种健身器材的运动型男，还是大秀厨艺的爱家暖男（网易娱乐评 ）。生活中的门东毅除了刚毅果敢的一面，也是一个十足的大暖男，厨艺、带娃、健身样样精通，堪称“好男人”代表（新浪娱乐评 ）。